Souhrn
Výzkumníci publikovali v časopise Nature průlomovou metodu pro selektivní oxidaci metylenových skupin v molekulách obsahujících α,β-nenasycené karbonylové skupiny. Nový katalytický systém založený na sterickych bráněných manganových PDP katalyzátorech dokáže oxidovat C-H vazby při zachování citlivých dvojných vazeb C=C, což dosud představovalo nevyřešený problém v organické chemii.
Klíčové body
- Nový katalytický systém využívá manganovým PDP katalyzátory s vodíkovými můstky jako rozpouštědly místo karboxylových kyselin
- Metoda dosahuje selektivity k_C-H[O] / k_epox = 38,5, což znamená výrazné upřednostnění oxidace methylenů před epoxidací olefinů
- Úspěšně demonstrována na 45 molekulách s α,β-nenasycenými karbonylovými skupinami, kde všechny předchozí metody selhaly
- Umožňuje pozdní fázi funkcionalizace komplexních přírodních látek a jejich derivátů
- Mechanistické studie ukazují, že nový oxidant postupuje přes nabitější reakční dráhu, která nevyhovuje elektronově deficitním vazbám
Podrobnosti
α,β-Nenasycené karbonylové skupiny - struktury obsahující propojenou dvojnou vazbu uhlík-uhlík a uhlík-kyslík - jsou běžnou součástí biologicky aktivních sloučenin. Problémem při jejich chemické modifikaci bylo, že standardní oxidační metody napadaly právě tyto dvojné vazby C=C, které jsou klíčové pro biologickou aktivitu, místo méně reaktivních metylenových skupin (sekundárních C-H vazeb).
Výzkumný tým vyřešil tento problém nahrazením karboxylové kyseliny rozpouštědlem s vodíkovými můstky v sterickych bráněných manganových PDP katalyzátorech. Tato změna modifikovala aktivní oxidační činidlo tak, že zrychluje oxidaci elektronově bohatých metylenových skupin a výrazně zpomaluje epoxidaci elektronově deficitních olefinů.
Metoda byla úspěšně aplikována na 45 různých molekul obsahujících α,β-nenasycené karbonylové skupiny. Ve všech případech předchozí katalytické systémy vedly k nežádoucí allylické oxidaci nebo epoxidaci. Nový přístup umožnil selektivní oxidaci právě tam, kde bylo potřeba, při zachování citlivých strukturních prvků.
Výzkumníci také provedli detailní mechanistické studie, které odhalily, že nové oxidační činidlo postupuje přes více nabitou reakční dráhu. Tento mechanismus přirozeně diskriminuje proti elektronově deficitním vazbám, což vysvětluje vysokou chemoselectivitu systému.
Proč je to důležité
Tato metoda otevírá nové možnosti v oblasti syntézy léčiv a modifikace přírodních látek. α,β-Nenasycené karbonylové skupiny jsou farmakoforní podstruktury - tedy strukturní prvky odpovědné za biologickou aktivitu mnoha léčiv. Možnost selektivně oxidovat jiné části molekuly při zachování těchto citlivých skupin umožňuje vytváření nových analogů známých léčiv a přírodních metabolitů.
Jde o první metodu umožňující pozdní fázi oxidace v komplexních přírodních produktech obsahujících tyto struktury. V medicínské chemii je schopnost modifikovat molekuly v pozdních fázích vývoje léčiv velmi cenná, protože umožňuje rychlé vytváření variant bez nutnosti kompletní resyntézy.
Z širšího pohledu výzkum demonstruje, že i vysoce reaktivní kovové oxidanty lze naladit k dosažení specifické chemoselectivity. Tento princip může najít uplatnění i v dalších oblastech katalýzy a organické syntézy.
Zdroj: 📰 Nature.com
| 