Souhrn
Výzkum ukazuje, že cílená inhibice enzymu NSD2, který modifikuje histony, dokáže obrátit agresivní fenotyp kastrací rezistentní rakoviny prostaty (CRPC) zpět na méně agresivní adenokarcinom. Tento přístup obnovuje účinnost léčby inhibitory androgenového receptoru, jako je enzalutamid, a navozuje buněčnou smrt v preklinických modelech včetně lidských orgánoidů a xenotransplantátů.
Klíčové body
- NSD2 je histonová metyltransferáza, jejíž zvýšená exprese koreluje s horší prognózou u pacientů s neuroendokrinním podtypem CRPC (CRPC-NE).
- Genetická nebo farmakologická inhibice NSD2 vede k obnovení adenokarcinomového fenotypu a znovuaktivaci programu androgenového receptoru.
- Kombinace inhibitoru NSD2 s enzalutamidem synergicky potlačuje růst nádoru a zvyšuje apoptózu v orgánoidech odvozených od pacientů.
- Výsledky naznačují možnost nové terapeutické strategie pro léčbu dosud nezvládnutelných forem CRPC.
Podrobnosti
Liniová plasticita – schopnost nádorových buněk měnit svůj fenotyp – je klíčovým mechanismem rezistence u CRPC. Tento proces často vede k přeměně adenokarcinomu na agresivní neuroendokrinní variantu (CRPC-NE), která neodpovídá na standardní terapii zaměřenou na androgenový receptor (AR). Výzkumníci identifikovali enzym NSD2 jako centrální regulátor této plasticity prostřednictvím dimetylizace histonu H3 na pozici K36 (H3K36me2), což ovlivňuje enhancery genů spojených s neuroendokrinní diferenciací. V orgánoidech z geneticky upravených myší i lidských vzorků CRPC-NE vedlo CRISPRem zprostředkované vypnutí NSD2 k návratu k adenokarcinomovému stavu a obnovení exprese AR. Farmakologická inhibice NSD2 pomocí prvního malé molekuly této třídy potvrdila tyto efekty in vitro i in vivo. Kombinace s enzalutamidem výrazně zvýšila účinnost léčby.
Proč je to důležité
Tento objev otevírá cestu k nové třídě epigenetických terapií pro agresivní formy rakoviny prostaty, které dnes nemají účinnou léčbu. Zatímco většina epigenetických změn je považována za trvalé, tento výzkum ukazuje, že některé jsou reverzibilní – což má širší implikace i pro jiné typy nádorů. Pokud se farmakologické inhibitory NSD2 osvědčí v klinických studiích, mohou se stát součástí kombinované terapie, která by zpomalila nebo dokonce zvrátila progresi CRPC.
Zdroj: 📰 Nature.com
| 